Jonge onderzoekers

“Sinds vier jaar doe ik onderzoek naar de relatie tussen de integriteit van de bloed-hersen barrière en amyloidstapeling in de hersenen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Dit onderzoeken we door verschillende PET-scans en een MRI-scan van de hersenen te maken. Met deze scans kunnen we het brandstofverbruik van de hersenen onderzoeken, eiwitstapeling in de hersenen afbeelden, en de functie van een soort stofzuigerpompjes onderzoeken. Deze stofzuigerpompjes bevinden zich in de bloed-hersen barrière en spelen mogelijk een rol bij het ontstaan van verschillende neurodegeneratieve aandoeningen. Met dit onderzoek hopen we een stapje verder te komen in het onderzoek naar de ontstaanswijze van de eiwitstapelingen in de hersenen bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. Medio 2012 zal dit onderzoek afgerond zijn en hoop ik te promoveren op dit onderwerp.”

Waar sta je nu met dit onderzoek?
“We hebben inmiddels aangetoond dat in gezonde veroudering de functie van de stofzuigerpompjes afneemt, en dat deze functie nog sterker is verminderd bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.”

Publicaties binnen dit onderzoek

Blood-brain barrier P-glycoprotein function in Alzheimer's disease
van Assema DM, Lubberink M, Bauer M, van der Flier WM, Schuit RC, Windhorst AD, Comans EF, Hoetjes NJ, Tolboom N, Langer O, Müller M, Scheltens P, Lammertsma AA, van Berckel BN. Journal: Brain. 2011 Nov 26

Reproducibility of quantitative (R)-[11C]verapamil studies.
van Assema DM, Lubberink M, Boellaard R, Schuit RC, Windhorst AD, Scheltens P, van Berckel BN, Lammertsma AA. Journal: EJNMMI Res. 2012 Jan 17;2(1):1.

“We staan aan de vooravond van een wereldwijde epidemie. Het is dan ook ontzettend motiverend om mee te werken aan een oplossing voor het grote dementievraagstuk. Ik verricht MRI-onderzoek naar de kleine vaten in de hersenen. In het bijzonder kijk ik via een speciale MRI-scan naar zwarte puntjes, zogenaamde microbloedingen. Het lijkt er op dat Alzheimerpatiënten met meerdere puntjes, erger dement zijn en bovendien een grotere overlijdenskans hebben dan Alzheimerpatiënten zonder deze microbloedingen. De invloed van deze microbloedingen op het ontstaan van de ziekte van Alzheimer en de relatie met de verschijnselen van dementie wil ik verder onderzoeken. Ook wil ik weten welke factoren bijdragen aan het ontwikkelen van microbloedingen. Wanneer we namelijk exact weten hoe deze microbloedingen ontstaan en hoe ze bijdragen aan Alzheimer, hebben we mogelijk een nieuw aanknopingspunt in de strijd tegen Alzheimer.”

Waar sta je nu met dit onderzoek?
“Voorheen werd aangenomen dat microbloedingen vrij onschuldig zijn, omdat ze geen uitvalverschijnselen geven. Ons onderzoek heeft aangetoond dat (nieuwe) microbloedingen bij Alzheimerpatiënten vaak voorkomen en dat er wel degelijk een relatie bestaat tussen overlijden, de mate van dementie en de microbloedingen. Verder is gebleken dat microbloedingen een duidelijke relatie hebben met het boosdoenereiwit van de ziekte van Alzheimer! In 2012 zal dit onderzoek worden afgerond.”

Publicaties binnen dit onderzoek
Patients With Alzheimer Disease With Multiple Microbleeds. Relation With Cerebrospinal Fluid Biomarkers and Cognition. Goos JD, Kester MI, Barkhof F, Klein M, Blankenstein MA, Scheltens P, van der Flier WM. Stroke 2009;40:3455-60.

Incidence of cerebral microbleeds: a longitudinal study in a memory clinic population. Goos JD, Henneman WJ, Sluimer JD, Vrenken H, Sluimer IC, Barkhof F, Blankenstein MA, Scheltens PH, van der Flier WM. Neurology 2010;74:1954-60.

MRI biomarkers of vascular damage and atrophy predicting mortality in a memory clinic population. Henneman WJ, Sluimer JD, Cordonnier C, Baak MM, Scheltens P, Barkhof F, van der Flier WM. Stroke 2009;40:492-8.

Microbleeds relate to altered amyloid-beta metabolism in Alzheimer's disease. Goos JD, Teunissen CE, Veerhuis R, Verwey NA, Barkhof F, Blankenstein MA, Scheltens P, van der Flier WM. Neurobiol Aging. 2011 Nov 25.

Dementia in 2011: Microbleeds in dementia-singing a different ARIA. Scheltens P, Goos JD. Nat Rev Neurol. 2012 Jan 10. doi: 10.1038/nrneurol.2011.222.

“Het klassieke beeld van de ziekte van Alzheimer is dat patiënten last hebben van geheugenproblemen. Er zijn echter ook patiënten bij wie andere cognitieve problemen, zoals met taal, meer op de voorgrond treden. Ik onderzoek welke biologische factoren een mogelijke verklaring vormen voor deze verschillende uitingsvormen. Dit is belangrijk omdat veel mensen niet weten dat de ziekte van Alzheimer zich ook anders kan uiten en het daarom lang kan duren voordat de juiste diagnose gesteld wordt. Medio 2013 hoop ik mijn onderzoek, waarmee ik medio 2006 begonnen ben, af te ronden.”

Waar sta je nu met dit onderzoek?
“Tot nu toe leidt mijn onderzoek tot de conclusie dat het APOE genotype (dit is een risico-gen voor het ontwikkelen van Alzheimer) en de leeftijd waarop de ziekte begint (voor of na 65 jaar) verband lijken te hebben met de uitingsvormen. Patiënten met het risico-gen hebben meer last van geheugenstoornissen dan patiënten zonder. Terwijl die juist meer last hebben van traagheid, stoornissen in taal en in uitvoerende functies. Jonge patiënten lijken harder achteruit te gaan dan oude patiënten, vooral als ze geen drager zijn van het risico-gen. Ook de eiwitten in het hersenvocht, die het ziekteproces in de hersenen reflecteren, lijken verband te houden met de verschillen in denkvermogens bij Alzheimerpatiënten.”

Publicaties binnen dit onderzoek

Koedam EL, Lauffer V, van der Vlies AE, van der Flier WM, Scheltens P, Pijnenburg YA. Early-versus late-onset Alzheimer's disease: more than age alone. J Alzheimers Dis2010;19:1401-8.

Kester MI, van der Vlies AE, Blankenstein MA et al. CSF biomarkers predict rate of cognitive decline in Alzheimer disease. Neurology 2009;73:1353-8.

van der Vlies AE, Koedam EL, Pijnenburg YA, Twisk JW, Scheltens P, van der Flier WM. Most rapid cognitive decline in APOE epsilon4 negative Alzheimer's disease with early onset.Psychol Med 2009;1-5.

van der Vlies AE, Verwey NA, Bouwman FH et al. CSF biomarkers in relationship to cognitive profiles in Alzheimer disease. Neurology 2009;72:1056-61.

Koedam EL, Pijnenburg YA, Deeg DJ, Baak MM, van der Vlies AE, Scheltens P, van der Flier WM. Early-onset dementia is associated with higher mortality. Dement Geriatr Cogn Disord2008;26:147-52.

Stokman PA, Klein M, Roos-Reuling IEW, Koene T, van der Vlies AE, Scheltens P, van der Flier WM. De diagnostische waarde van de Visuele Associatie Test (VAT) in een geheugenpolikliniek setting. Neuropraxis 2008;1:3-8

Van der Vlies AE, Pijnenburg YA, Koene T, Klein M, Kok A, Scheltens P, van der Flier WM. Cognitive impairment in Alzheimer's disease is modified by APOE genotype. Dement.Geriatr Cogn Disord. 2007;24:98-103.

Van der Vlies AE, Pijnenburg Y, Koene T, Klein M, Kok A, Scheltens P, van der Flier WM. APOE-genotype beïnvloedt cognitie in ziekte van Alzheimer. Tijdschrift voor Neuropsychologie 2007; 1: 20-29.

Van der Flier WM, van der Vlies AE, Weverling-Rijnsburger AW, de Boer NL, Admiraal-Behloul F, Bollen EL, Westendorp RG, van Buchem MA, Middelkoop HA. MRI measures and progression of cognitive decline in nondemented elderly attending a memory clinic. Int.J Geriatr Psychiatry 2005;20:1060-6.

Kessels, RPC, van der Vlies, AE (2004). Symptoomvaliditeit bij geheugenstoornissen: Het vaststellen van malingeren. Patient Care Neuropsychiatrie & Gedragsneurologie 2004;3:129-132.

“Een goede communicatie tussen verschillende hersengebieden is essentieel voor ons functioneren. Er is echter nog weinig duidelijk over hoe deze communicatie precies verloopt. Ik probeer dit beter te begrijpen door met behulp van een magneto-encefalograaf (MEG) hersenactiviteit nauwkeurig in kaart te brengen, en te kijken hoe deze verandert bij mensen met dementie. Deze kennis kunnen we hopelijk in de toekomst gebruiken om nieuwe diagnostische tests of therapeutische mogelijkheden te ontwikkelen. Dit onderzoeksproject is gestart in januari 2008, en ik hoop in de zomer van 2012 te promoveren op dit onderwerp.”

Waar sta je nu met dit onderzoek?“
Ik heb in mijn eerste onderzoek aangetoond dat de vertraging van hersenactiviteit bij Alzheimer goed met de MEG te meten is, en dat deze in sommige gebieden sterker is dan in andere. Daarnaast heb ik, op basis van EEG-onderzoek (het traditionele ‘hersenfilmpje’), ontdekt dat de veranderingen in communicatie in het brein bij de ziekte van Alzheimer anders zijn dan bij Frontotemporale dementie (FTD). Met een daaropvolgende MEG-studie kwamen we er achter dat, gek genoeg, vooral de hersengebieden die goed verbonden zijn met de rest van het brein kwetsbaar zijn bij de ziekte van Alzheimer. Momenteel zijn we bezig met een studie om dit fenomeen te verklaren. In mijn meest recente publicatie heb ik gekeken naar interactie tussen verschillende hersennetwerken, en gevonden dat het verstoord raken daarvan gepaard gaat met een achteruitgang in de prestaties bij testen van het geheugen, taal, etc. Dit soort analyse kan mogelijk een manier worden om het verloop van de ziekte te volgen, en het zou ons zelfs iets kunnen vertellen over het ontstaan van de cognitieve klachten bij dementie.”

Publicaties binnen dit onderzoek:

De Haan W, Stam CJ, Jones BF, Zuiderwijk IM, van Dijk BW, Scheltens P. Resting-state oscillatory brain dynamics in Alzheimer disease. J Clin Neurophysiol. 2008 Aug;25(4):187-93.

Stam CJ, de Haan W, Daffertshofer A, Jones BF, Manshanden I, van Cappellen van Walsum AM, Montez T, Verbunt JP, de Munck JC, van Dijk BW, Berendse HW, Scheltens P. Graph theoretical analysis of magnetoencephalographic functional connectivity in Alzheimer's disease. Brain. 2009 Jan;132(Pt 1):213-24.

De Haan W, Pijnenburg YAL, Strijers RLM, van de Made Y, van der Flier W, Scheltens P, Stam CJ. Functional neural network analysis in Frontotemporal Dementia and Alzheimer Disease using EEG and Graph Theory. BMC Neuroscience 2009, 10:101

de Haan W, van der Flier WM, Koene T, Smits LL, Scheltens P, Stam CJ. Disrupted modular brain dynamics reflect cognitive dysfunction in Alzheimer's disease. Neuroimage. 2011 Nov 30.

“Het vakgebied ‘hersenen’ in combinatie met cognitieve en psychologische problematiek vind ik buitengewoon boeiend. De vraag ‘Hoe draagt een neurobiologische afwijking bij aan het ontstaan van een cognitieve stoornis?’ was de reden waarom ik voor hersenonderzoek heb gekozen. Tijdens mijn onderzoek concentreer ik me op functionele markers voor de ziekte van Alzheimer en frontotemporale lobaire degeneratie. Hoe verandert het volume van de grijze stof en de kwaliteit van de witte stof over een periode van twee jaar, afgezet tegen gezonde mensen? Op welke plaatsen in de hersenen vinden er veranderingen plaats en in welke mate? Dit ga ik onderzoeken met behulp van structurele MRI en in samenwerking met het LUMC in Leiden, die de functionele kant gaan onderzoeken. Wat opvalt is dat er tot op heden op dit onderzoeksgebied bij frontotemporale lobaire degeneratie nog weinig onderzoek verricht is. Daarom willen wij meer kennis verkrijgen over de neurobiologische verschillen tussen de verschillende vormen van dementie. Ook willen we antwoord op de vraag of de veranderingen die wij vinden samenhangen met de ernst van de ziektes. De verwachte einddatum van het onderzoek is september 2014.”

Waar sta je nu met dit onderzoek?
“Dit onderzoek is recentelijk gestart, op 1 september 2010. De eerste resultaten zijn nog niet bekend.”

"Tijdens mijn studie Neuropsychologie had ‘niet-aangeboren hersenletsel’ al mijn interesse en dementie in het bijzonder. Wat me ontzettend intrigeert, is dat hersenen die voorheen goed werkten dat op een gegeven moment niet meer doen. Waar heeft een patiënt last van en welke vorm van dementie veroorzaakt dit? Met mijn onderzoek hoop ik te kunnen bijdragen aan een beter inzicht in de verschillende varianten van de ziekte van Alzheimer: waarom staan bij de ene persoon geheugenklachten meer op de voorgrond, terwijl een ander persoon bijvoorbeeld meer moeite heeft met bedienen van apparaten? Daarnaast hoop ik met mijn onderzoek een steentje bij te kunnen dragen aan ‘het oplossen’ van dementie. Sinds maart 2009 ben ik, naast onder andere mijn klinische taken en het Parelsnoerproject, bezig met dit onderzoek. De verwachtte einddatum is nog niet bekend.”

Waar sta je nu met dit onderzoek?
“In mijn eerste publicatie beschrijven we de associatie tussen gevonden afwijkingen in hersenactiviteit (gemeten met elektro-encephalogram (EEG)) en specifieke cognitieve profielen bij patiënten met Alzheimer.”

Publicaties binnen dit onderzoek
Smits, L.L., Liedorp, M., Koene, T., Roos-Reuling, I.E.W., Lemstra, A.W., Scheltens, P., Stam, C.J., & Flier van der. W.M. (2010). EEG abnormalities are associated with different cognitive profiles in Alzheimer’s disease. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders, 31,1-6 .
Smits, L.L., Koene, T., Pijnenburg, Y.A.L., Scheltens, P., & Flier van der, W.M. (2009). De Kloktekentest: bespreking van de literatuur en voorbeelden uit de praktijk (in Dutch). Tijdschrift voor Neuropsychologie, 3, 2-15.
Deursen van, J.A., Vuurman, E.F.P.M., Smits, L.L., Verhey, F.R.J., & Riedel, W.J. (2009). Response speed, contingent negative variation and P300 in Alzheimer’s disease and MCI.Brain and Cognition, 69, 592-599.

“Dankzij wetenschappelijk onderzoek neemt onze kennis over de ziekte van Alzheimer toe, maar er is ook nog veel dat we niet weten. Zo is de precieze oorzaak onbekend en is er nog geen medicijn beschikbaar dat de ziekte kan genezen. Met mijn onderzoek, dat in maart 2009 gestart is, wil ik verschillen tussen patiënten met de ziekte van Alzheimer onderzoeken, bijvoorbeeld wat betreft symptomen en de snelheid waarmee de klachten verergeren. Daarnaast ben ik betrokken bij een internationaal onderzoek naar het effect van een voedingssupplement op mensen die geheugenklachten hebben, maar niet dement zijn. Ook werk ik mee aan een onderzoek naar nieuwe eiwitten in het hersenvocht die kunnen helpen om de ziekte van Alzheimer vroeg vast te stellen. Ik hoop antwoord te vinden op diverse vragen. Welke factoren bepalen hoe snel patiënten achteruit gaan? Hoe kun je de ziekte van Alzheimer het beste zo vroeg mogelijk vaststellen? Verschillen deze voorspellende factoren bij jongere patiënten van die bij oudere patiënten? En heeft het gebruik van een voedingssupplement een positief effect op het geheugen van mensen met milde geheugenklachten? In maart 2013 hoop ik mijn onderzoek af te ronden.”

Waar sta je nu met dit onderzoek?

“Inmiddels heb ik een overzichtsartikel geschreven over welke factoren kunnen voorspellen of mensen met geheugenklachten uiteindelijk de ziekte van Alzheimer krijgen.”

Publicaties binnen dit onderzoek

Van Rossum IA, Vos S, Handels R, Visser PJ. Biomarkers as predictors for conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer-type dementia: implications for trial design. J Alzheimers Dis. 2010;20(3):881-91.

De hersenen zijn een complex orgaan; alles wat we doen, denken en zijn, vindt zijn oorsprong in een structuur die maar 2% van het totale lichaamsgewicht bevat. Bij de ziekte van Alzheimer gaan al deze functies langzaam achteruit. Het is fascinerend om dit proces te onderzoeken. Sinds maart 2009 onderzoek ik, met behulp van de PET scan, de diagnostiek en het beloop van de ziekte van Alzheimer. Vragen die ik hoop te beantwoorden zijn bijvoorbeeld: is er na drie jaar verandering opgetreden in de hoeveelheid plaques, de grootste boosdoeners, bij patiënten met de ziekte van Alzheimer, milde cognitieve klachten en gezonde controles? Bestaat er een samenhang tussen plaques en verlies van hersencellen? En wat is de toegevoegde waarde van PET bij de diagnostiek? Met behulp van een PET-scan kunnen we de diagnose ‘ziekte van Alzheimer’ mogelijk eerder stellen. In een vroeger stadium van de ziekte is de aangerichte schade nog gering en mogelijk omkeerbaar. Verder kunnen we met PET het effect meten van geneesmiddelen die de plaques aanvallen. Mijn promotieonderzoek zal in maart 2013 worden afgerond.”

Waar sta je nu met dit onderzoek?
“De dataverzameling en het analyseren van alle PET-scans zijn inmiddels zo goed als afgerond. Ik ben nu in de fase dat alle informatie die we verzameld hebben, geanalyseerd wordt om daarna te rapporteren in de vorm van wetenschappelijke artikelen.”

Publicaties binnen dit onderzoek

R. Ossenkoppele & B.N.M. van Berckel. Prediction of Alzheimer’s disease with PET, Neurology News International 2011; 2(2): 5

R. Ossenkoppele, N. Tolboom, Y.A.L. Pijnenburg, A.A. Lammertsma, P.Scheltens & B.N.M. van Berckel. Amyloid-plaque imaging of the brain using PET, Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 2011; 155(18): A2981  

R. Ossenkoppele, B.N.M. van Berckel, N. Tolboom, Y.A. Pijnenburg, N.D. Prins, A.W. Lemstra, A.A. Lammertsma & P. Scheltens. Molecular imaging in Alzheimer’s disease, Tijdschrift voor Neurologie en Neurochirurgie 2011; 112; 201-208

R. Ossenkoppele, B.N.M. van Berckel & N.D. Prins. Amyloid imaging in prodromal Alzheimer disease, Alzheimer’s Research & Therapy 2011; 3(5); 26;

R.Ossenkoppele, N. Tolboom, J.C. Foster-Dingley, R. Boellaard, M. Yaqub, A.D. Windhorst, W.M. van der Flier, F. Barkhof, A.A. Lammertsma, P. Scheltens & B.N.M. van Berckel. Longitudinal imaging of Alzheimer pathology using [11C]PIB, [18F]FDDNP and [18F]FDG PET, submitted

“Het werk binnen VUmc Alzheimercentrum boeit me doordat het zeer afwisselend is en je echt een steentje bij kunt dragen aan de kennisontwikkeling rondom de ziekte van Alzheimer. Bijvoorbeeld met mijn huidige onderzoek dat zich richt op amyloid geassocieerde eiwitten. In de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer worden ophopingen van het eiwit amyloid gevonden. Naast amyloid zijn er verschillende andere eiwitten aanwezig, de zogenoemde amyloid geassocieerde eiwitten, die het ontstaan en de opruiming van amyloid kunnen beïnvloeden. Er is echter nog erg weinig bekend over de manier waarop dit gebeurt. Ik probeer hierin meer duidelijkheid te krijgen. Ik onderzoek enerzijds of deze eiwitten de processen in de hersenen weerspiegelen door de concentraties ervan te meten in het hersenvocht. Anderzijds onderzoek ik speciale cellen, de gliale cellen, in de hersenen. Gliale cellen kunnen worden gezien als stofzuigertjes die kunnen helpen bij opruiming van amyloid. Echter in de hersenen van Alzheimerpatiënten lijkt dit opruimproces verstoord te zijn; amyloid geassocieerde eiwitten spelen hierbij mogelijk een belangrijke rol. Door nauwe samenwerking met de Nederlandse Hersenbank kunnen, al snel na het overlijden van patiënten, de gliale cellen worden geïsoleerd waarna ze gebruikt kunnen worden in ons onderzoek.”

Waar sta je nu met dit onderzoek?
> “Ik ben als promovenda met dit onderzoek gestart in het najaar van 2006. Op dit moment ben ik het promotie-onderzoek aan het afronden. Vanaf het voorjaar van 2011 zal ik van start gaan als postdoctoraal onderzoeker bij VUmc Alzheimercentrum.”

Publicaties binnen dit onderzoek

Evaluation of Intrathecal Serum Amyloid P (SAP) and C-Reactive Protein (CRP) Synthesis in Alzheimer's Disease with the Use of Index Values.

Mulder SD, Hack CE, van der Flier WM, Scheltens P, Blankenstein MA, Veerhuis R. J Alzheimers Dis. 2010 Oct 7.

Astrocytic A beta 1-42 uptake is determined by A beta-aggregation state and the presence of amyloid-associated proteins.

Nielsen HM, Mulder SD, Beliën JA, Musters RJ, Eikelenboom P, Veerhuis R. Glia. 2010 Aug.

BACE1 activity in cerebrospinal fluid and its relation to markers of AD pathology.

Mulder SD, van der Flier WM, Verheijen JH, Mulder C, Scheltens P, Blankenstein MA, Hack CE, Veerhuis R.

CSF levels of PSA and PSA-ACT complexes in Alzheimer's disease.

Mulder SD, Heijst JA, Mulder C, Martens F, Hack CE, Scheltens P, Blankenstein MA, Veerhuis R. Ann Clin Biochem. 2009 Nov

“Wat mij boeit in dit werk is de combinatie van klinisch werk en onderzoek. Ik neem neuropsychologisch onderzoek af voor het Alzheimercentrum. Tijdens dit onderzoek wordt een aantal taken voorgelegd waarmee we proberen de cognitieve functies in kaart te brengen, zoals het geheugen, de aandacht, de taal, en de planning. Met de onderzoeksresultaten kunnen we vervolgens een bijdrage leveren aan de diagnostiek. Daarnaast houd ik me onder andere bezig met het coördineren van de VSB-studie. Dit is een groot onderzoeksproject waarbij onderzoeksgegevens worden verzameld op de dagscreening. Deze gegevens stellen ons in staat om het beloop van cognitieve klachten en dementie te bestuderen, en de invloed van co-morbiditeit op het beloop van de klachten of ziekte. Deze studie wordt gefinancierd door Alzheimer Nederland.”

Waar sta je nu met dit onderzoek?
“De VSB-studie is in mei 2010 gestart. De onderzoeksgegevens zullen door de Alzheimercentra van Nijmegen en Maastricht worden geanalyseerd. De verwachtte einddatum is begin/medio 2014.”

“Het boeiende aan het werken met Alzheimerpatiënten zijn de wetenschappelijke uitdagingen: wat is de oorzaak en wat is de relatie tussen hersenafwijkingen en geheugen? Daarnaast vind ik het inspirerend dat het onderzoek daadwerkelijk praktische consequenties heeft voor de diagnostiek en behandeling. Mijn onderzoek richt zich op de vroegdiagnostiek en vroege behandeling van de ziekte van Alzheimer. Ik test met welke biomarkers je bij niet-demente mensen Alzheimerpathologie kunt opsporen. Ook onderzoek ik hoe je het beste een geneesmiddelenonderzoek kunt opzetten bij niet-demente mensen met Alzheimerpathologie. Daarnaast kijk ik naar de relatie tussen hersenafwijkingen en cognitie en naar de onderlinge verschillen in biomarkers tussen Alzheimerpatiënten. Door beter inzicht in de onderliggende oorzaak van de ziekte van Alzheimer en door een vroege diagnose en behandeling van deze ziekte hoop ik dat de zelfstandigheid en de kwaliteit van leven van Alzheimerpatiënten zoveel mogelijk behouden blijft.”

Waar sta je nu met dit onderzoek?
“Het onderzoek naar vroegdiagnostiek is gestart in januari 2003. We hebben inmiddels laten zien dat Alzheimerpathologie vaak voorkomt bij niet-demente mensen. Momenteel verrichten we onderzoek naar een nieuwe marker voor de ziekte van Alzheimer in het hersenvocht. Dit onderzoek loopt tot juni 2012. In een andere studie onderzoeken we het effect van een voedingssupplement op het geheugen van niet-demente mensen met een verhoogd risico op de ziekte van Alzheimer. Dit onderzoek loopt van juni 2008 tot juni 2012.”

“Bij VUmc Alzheimercentrum zijn we werkelijk de grenzen van de wetenschap aan het verkennen en verleggen. Mijn onderzoek, dat is gestart op 1 januari 2010 en tot 1 januari 2014 zal duren, is gericht op het vinden van verschillen in de hersenvochtsamenstelling van mensen met de ziekte van Alzheimer en zij die dit niet hebben. We weten dat hersenvocht een belangrijke informatiebron is, omdat bepaalde eiwitconcentraties nu al ondersteuning bieden bij het stellen van de diagnose Alzheimer. Maar we beseffen ook dat er een schat aan informatie nog niet ontdekt is. Mijn onderzoek heeft als doel om met de informatie die hersenvocht biedt de diagnose duidelijker, en mogelijk zelfs eerder, te kunnen stellen. In de toekomst zou men dan hopelijk vroegtijdig met de behandeling van de ziekte kunnen starten. Zelfs nog voordat er onherstelbare schade aan het hersenweefsel heeft plaats gevonden.”

Waar sta je nu met dit onderzoek?
“Mijn onderzoek heeft inmiddels aangetoond dat, wanneer men mensen met Alzheimer van niet dementerenden wil onderscheiden, men beter de handmatige methode voor eiwitbepalingen in hersenvocht kan toepassen dan de geautomatiseerde methode.”

“Hoewel dementie veel voorkomt en grote invloed heeft op het dagelijks leven van patiënten en hun familieleden, is er weinig over bekend. Ik draag graag mijn steentje bij aan meer kennis over dementie door onderzoek te doen naar de problemen die dementiepatiënten in het dagelijks leven ervaren. Zo kunnen deze patiënten in de beginfase van hun ziekte moeite krijgen met dagelijkse handelingen die voorheen wel goed gingen. Er ontstaan problemen met koken of het doen van de administratie. Het goed in kaart brengen van deze problemen is belangrijk om de diagnose dementie te kunnen stellen. Wij hebben een vragenlijst ontwikkeld waarvan we denken dat die kan helpen bij het stellen van de diagnose, vooral ook bij mensen jonger dan 65. Een betere en vroegere diagnose komt de begeleiding en de zorg ten goede.”

Waar sta je nu met dit onderzoek?
“We zijn gestart in november 2006 met onderzoek naar een aantal bestaande vragenlijsten rondom problemen in het dagelijks leven. Daaruit bleek dat de kwaliteit van deze vragenlijsten beperkt was. Ook bleek een vragenlijst die alleen alledaagse cognitieve taken meet, geen goed onderscheid te maken tussen groepen patiënten in een geheugenpolikliniek. Er was dus duidelijk behoefte aan een nieuwe vragenlijst. Momenteel onderzoeken en valideren wij onze nieuwe vragenlijst. Ik verwacht het onderzoek begin 2011 af te ronden.”

Publicaties binnen dit onderzoek
How Useful Is the IQCODE for Discriminating between Alzheimer’s Disease, Mild Cognitive Impairment and Subjective Memory Complaints? Sietske A.M. Sikkes, Mark T. van den Berg, Dirk L. Knol, Elly S.M. de Lange-de Klerk, Philip Scheltens, Bernard M.J. Uitdehaag, Martin Klein, Yolande A.L. Pijnenburg (2010) Dement Geriatr Cogn Disord 2010;30:411-416 DOI: 10.1159/000321697

A systematic review of Instrumental Activities of Daily Living scales in dementia: room for improvement. Sikkes SAM, de Lange-de Klerk ESM, Pijnenburg YAL, Scheltens P, Uitdehaag BMJ (2009) J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:7-12 doi:10.1136/jnnp.2008.155838

"Het onderwerp van mijn onderzoek zijn biomarkers voor de ziekte van Alzheimer. Hierbij gaat het voornamelijk om genetisch materiaal, zogenaamde microRNAs, waarvan ieder mens er ruim 700 heeft. Iedere microRNA kan theoretisch de productie van meerdere eiwitten reguleren en ieder eiwit kan gereguleerd worden door meerdere microRNAs. Dit betekent dat dit microRNA vele mogelijkheden heeft, die grotendeels nog niet onderzocht zijn. Van de ziekte van Alzheimer wordt gedacht dat hij veroorzaakt wordt door overproductie van een bepaald eiwit. Inmiddels is aangetoond dat er microRNAs zijn die productie van het Alzheimereiwit kunnen beïnvloeden. Deze bevindingen proberen we nu naar de kliniek te vertalen. Door het vinden van een nieuwe biomarker, die bestaat uit een streepjescode van microRNA expressie, hopen we de ziekte van Alzheimer zo vroeg mogelijk en zo precies mogelijk vast te stellen. Dit is belangrijk voor een tijdige, adequate behandeling. Omdat we alle microRNAs in één keer kunnen meten, draagt dit onderzoek mogelijk ook bij aan het ontdekken van nieuwe ontstaansmechanismen van de ziekte van Alzheimer.”

Waar sta je nu met dit onderzoek?
“Dit onderzoek is gestart in oktober 2009. We hebben inmiddels bewezen dat we het microRNA in het hersenvocht van Alzheimerpatiënten en gezonde proefpersonen kunnen aantonen. We onderzoeken nu of er ook verschillen zijn tussen deze twee groepen. De geplande einddatum van het onderzoek is oktober 2013.”

“Het meest inspirerende aan mijn werk vind ik de samenwerking binnen een team met verschillende disciplines en de afwisseling die het intensieve proces van de screening en het onderzoek me biedt. Momenteel assisteer ik de artsen bij lumbaalpuncties en verricht ik de vitale metingen van patiënten die deelnemen aan de geheugenscreening. Hierbij stel ik een aantal vragen met betrekking tot de gezondheid, de lichamelijke activiteit en de vitaliteit van de patiënt. Deze gegevens worden verwerkt in het VSB-onderzoek. Dit is een groot onderzoeksproject waarbij op de dagscreening ook andere onderzoeksgegevens worden verzameld. Deze gegevens worden gebruikt om het beloop van cognitieve klachten en dementie te bestuderen, alsmede de invloed van co-morbiditeit op het beloop van de klachten of ziekte. Deze studie wordt gefinancierd door Alzheimer Nederland. Ik houd me voornamelijk bezig met het verzamelen van de informatie en het includeren van de mensen die voldoen aan de criteria die gelden voor het onderzoek.

Waar sta je nu met dit onderzoek?
“Het VSB-onderzoek is in mei 2010 gestart. Het includeren van geschikte patiënten zal duren tot begin mei 2011. Deze mensen zullen voor onder andere wetenschappelijke doeleinden weer teruggezien worden op de Geheugenpoli. De verzamelde en gebundelde gegevens zullen door de onderzoekscentra in Nijmegen en Maastricht worden geanalyseerd. Begin/medio 2014 zal dit onderzoek afgerond zijn.”

“Wat mij boeit in mijn werk is dat de ziekte van Alzheimer nog steeds niet goed wordt begrepen en geen standaard verloop heeft. Voor mijn onderzoek maak ik PET-scans waarmee je het Alzheimer eiwit (amyloid-beta) in de hersenen kunt zien. Daarnaast kijk ik naar glucose PET-scans, waarmee je de energiehuishouding van de hersenen kunt bepalen. Met deze twee manieren van ‘imaging’ hopen we te ontdekken wat de relatie is tussen het eiwit amyloid-beta en de basisactiviteit van de hersenen, gemeten met functionele MRI. Dit onderzoek wordt gedaan bij Alzheimerpatiënten en patiënten met milde cognitieve klachten. Hun uitslagen worden vergeleken met die van gezonde mensen. Zo hopen we een goed beeld te krijgen van het ziekteverloop. Ook hopen we de oorzaken beter te doorgronden. Dit zou uiteindelijk kunnen leiden tot een eerdere diagnose.

Waar sta je nu met dit onderzoek?
“Ik ben op 1 oktober 2010 begonnen met mijn onderzoek, maar de eerste resultaten wekken de verwachting dat mensen die opeenstapelingen van het amyloid-beta eiwit in hun hersenen hebben, verminderde functionele verbindingen tussen de hersengebieden hebben. Er lijkt een relatie te zijn tussen deze twee variabelen, zelfs als het cognitief functioneren nog geen achteruitgang laat zien. Dit onderzoek wordt naar verwachting afgerond op 1 oktober 2014.”

“Met behulp van functionele MRI-scans van de hersenen, onderzoek ik de verschillende netwerken die tijdens rust in de hersenen actief zijn. We weten inmiddels dat bij mensen met de ziekte van Alzheimer (delen van) bepaalde netwerken minder actief zijn. Mijn doel is om, op basis van de verzamelde informatie, te kijken of we in een vroeger stadium al onderscheid kunnen maken tussen mensen die de ziekte van Alzheimer zullen krijgen en mensen die deze ziekte niet zullen krijgen. Dit zou kunnen bijdragen aan een vroegere diagnose waardoor een eventuele behandeling eerder gestart kan worden. Daarnaast zal ik met behulp van een ander soort scantechniek, ASL (Arterial Spin Labeling), gaan kijken naar de bloedstroom in de hersenen. Dit om te ontdekken of ook deze techniek bij zou kunnen dragen aan een zo vroeg mogelijke diagnose. Mijn onderzoeksperiode loopt tot 1 november 2013.”

Waar sta je nu met dit onderzoek?
“Ik ben 1 november 2009 begonnen bij het Alzheimercentrum en op dit moment druk bezig met het onderzoeken van de functionele MRI-scans en het verzamelen van de bloedstroomscans. Binnenkort hoop ik een eerste artikel met resultaten te kunnen publiceren.”

“Het lijkt erop dat mensen die op jonge leeftijd de ziekte van Alzheimer krijgen een heel ander beeld laten zien dan mensen die dit op latere leeftijd krijgen. Ze laten op andere gebieden in de hersenen krimping zien. Ook lijkt de ziekte bij hen sneller te gaan en kunnen er andere problemen dan geheugenproblemen op de voorgrond staan. Met behulp van EEG’s meten we de hersenactiviteit en de communicatie tussen de verschillende hersengebieden. Met mijn onderzoek, dat in september 2009 gestart is, wil ik verder uitzoeken wat de verschillen tussen jonge en oude Alzheimerpatiënten zijn op het gebied van deze hersenactiviteit. Dit zou ons kunnen helpen bij het eerder stellen van de diagnose en, in de toekomst, bij het instellen van de juiste behandeling. Ook geeft het ons meer informatie over wat er nou precies misgaat in de hersenen bij de ziekte van Alzheimer. In september 2013 hoop ik dit promotieonderzoek af te ronden.”

Waar sta je nu met dit onderzoek?
“Als eerste stap in mijn onderzoek heb ik met een hele grove maat, namelijk visuele EEG-analyse, gekeken of er verschillen te vinden zijn tussen jonge en oude Alzheimerpatiënten. Dit bleek inderdaad het geval te zijn: we zagen dat de EEG’s van jonge Alzheimerpatiënten veel meer afwijken dan de EEG’s van oude Alzheimerpatiënten. Het vervolg van mijn onderzoek zal zijn dat ik verder ga uitdiepen waaruit deze verschillen bestaan.”

Publicaties binnen dit onderzoek
EEG abnormalities in early and late onset Alzheimer's disease: understanding heterogeneity. de Waal H, Stam CJ, Blankenstein MA, Pijnenburg YA, Scheltens P, van der Flier WM. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011 Jan;82(1):67-71. Epub 2010 Oct 9.

“Het laatste decennium is uit onderzoek gebleken dat er een verband is tussen (risicofactoren voor) hart- en vaatziekten en de ziekte van Alzheimer. Zo hebben mensen die een hoge bloeddruk hebben meer kans op dementie. Het is echter nog grotendeels onbekend waardoor dit komt. Het renine-angiotensine systeem (RAS) is verantwoordelijk voor de bloeddrukregulatie. Mogelijk kunnen componenten hiervan, zoals het angiotensine-converterend enzym (ACE) en angiotensine II, een gedeelte van de relatie tussen vasculaire risicofactoren en dementie verklaren. Er zijn twee tegenstrijdige theorieën over de relatie tussen de componenten van het RAS en dementie. De vasculaire hypothese houdt in dat een hoge ACE activiteit het risico op dementie verhoogt door een hogere bloeddruk, een hoger vasculair risico en meer witte stof afwijkingen in het brein. De amyloid hypothese houdt in dat een hoge ACE activiteit het risico op dementie verlaagt doordat het amyloid beta afbreekt, waardoor dit eiwit zich minder kan opstapelen in het brein bij dementie patiënten en er daardoor minder hersenatrofie optreedt. Met dit promotieonderzoek probeer ik deze tegenstrijdige theorieën te ontrafelen. Bijzonder aan mijn onderzoek is dat ik het gedeeltelijk in het UMC Utrecht, en gedeeltelijk in het VUmc Alzheimercentrum uitvoer.

Waar sta je nu met dit onderzoek?
“Ik ben in 2010 begonnen en ben nu ongeveer halverwege mijn onderzoek. Het eerste gedeelte heb ik grotendeels gewerkt aan een grote dataset in het UMC Utrecht. De tweede helft van mijn onderzoek werk ik bij het VUmc Alzheimercentrum.”

Publicaties binnen dit onderzoek
Jochemsen HM, Muller M, van der Graaf Y, Geerlings MI. APOEε4 differentially influences change in memory performance depending on age. The SMART-MR study. Neurobiology of Aging, in press.

Jochemsen HM, Geerlings MI, Visseren FL, Algra A, van der Graaf Y, Muller M. Serum angiotensin-converting enzyme, blood pressure, and new vascular events. The SMART-MR study. Submitted.

Jochemsen HM, Geerlings MI, Grool AM, Vincken KL, Mali WP, van der Graaf Y, Muller M. Angiotensin-converting enzyme and progression of white matter lesions and brain atrophy. The SMART-MR study. Submitted.

“De oorzaak van de ziekte van Alzheimer is onbekend en het is op dit moment nog niet mogelijk de ziekte te genezen. Het aantal mensen dat lijdt aan de ziekte groeit echter explosief. Onderzoek is noodzakelijk voor onder meer een vroege, accurate diagnose en de ontwikkeling van medicatie tegen de ziekte.
Mijn onderzoek richt zich op het in beeld brengen van “het Alzheimer-eiwit” amyloid in de hersenen. Amyloid is een eiwit dat zich vroeg in de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer opstapelt in de hersenen. Met behulp van PET kunnen we deze eiwitophopingen zichtbaar maken. Hierdoor wordt het mogelijk om al in een heel vroeg stadium deze ziekte op te kunnen sporen. De techniek kent nog vele beperkingen, waardoor amyloid imaging tot op heden in Nederland alleen mogelijk is op het VUmc.”

Waar sta je nu met dit onderzoek?
“ Binnenkort ga ik starten met een onderzoek naar een nieuwe toepassing (“tracer”) van PET, waardoor de techniek op meer plaatsen in Nederland kan worden gebruikt. Het onderzoek is een zogenaamd multicenter onderzoek, waarbij de vier Alzheimercentra participeren. Ik verwacht in 2015 mijn onderzoek af te ronden."

Mijn onderzoek is begin 2011 begonnen, en borduurt voor op eerder biomarker onderzoek van ons Alzheimercentrum. Sinds ongeveer 10 jaar is het mogelijk om de belangrijkste eiwitten die betrokken zijn bij de ziekte van Alzheimer te meten in het hersenvocht van patiënten. Mijn onderzoek gaat over de vraag wat artsen aan de biomarkers hebben in de dagelijkse praktijk, of het hun beslissingen beïnvloedt en hoe ze met de uitslagen omgaan. Daarnaast doe ik onderzoek naar nieuwe biomarkers. Eén van deze markers, F₂-isoprostanen, is een maat voor ontstekingsreacties in de hersenen. Mogelijk zijn stoffen die bij deze ontstekingsreactie betrokken zijn een marker voor de ernst en progressie van de ziekte.

Waar sta je nu met dit onderzoek?
Ik ben nog niet zo lang bezig, dus ben nog druk bezig met verzamelen en analyseren van de data. De resultaten van het onderzoek naar F₂-isoprostanen zijn nu binnen. De stof lijkt vooral bij mensen met het ApoE 4 genotype (een risicofactor voor de ziekte van Alzheimer) de ernst van de ziekte te weerspiegelen. Begin 2015 hoop ik mijn promotie-onderzoek af te ronden.

Onder de noemer ‘dementie’ vallen verschillende vormen, waarvan de ziekte van Alzheimer de meest voorkomende is. Een andere, veelvoorkomende vorm is vasculaire dementie.

Waar bij de ziekte van Alzheimer op de MRI scan met name een afname in hersenmassa (‘atrofie’) wordt gezien, wordt vasculaire dementie meer gekenmerkt door schade aan de kleine bloedvaten in de hersenen. Toch wordt ook bij Alzheimerpatiënten, naast de kenmerkende atrofie, vaak schade aan de kleine bloedvaten waargenomen. Het is bekend dat risicofactoren voor de ziekte van Alzheimer en vasculaire dementie overlap vertonen. Desondanks is het nog onduidelijk waarom de ene patiënt wél een mengbeeld vertoond en de andere niet, of in mindere mate. Ook is het onduidelijk hoe de twee types schade bijdragen aan de specifieke symptomen. Mijn onderzoek richt zich op de invloed van vasculaire schade op het ziekte-proces van de ziekte van Alzheimer.

Waar sta je nu in dit onderzoek
Ik ben per 1 januari 2012 begonnen en ben op dit moment bezig met het vergelijken van groepen Alzheimerpatiënten met verschillende vormen van vasculaire schade. Daarnaast ga ik binnenkort kijken naar data van een nieuwe scan-techniek, ASL (arterial spin labelling), waarmee doorbloeding van de hersenen wordt gemeten.

“Het meest fascinerende van het menselijk brein vind ik dat het zich kan aanpassen in zowel structuur als functie: in negatieve zin door ziekte maar ook in positieve zin door leerprocessen. Ik wil weten hoe de structuur en functie van een gezond brein verandert bij iemand die een dementie ontwikkelt. Het brein is een complex orgaan, waarbij de functie wordt bepaald door de manier waarop verschillende hersengebieden met elkaar communiceren. Deze communicatie is verstoord in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer. Mijn onderzoek richt zich op het beter begrijpen van deze verstoring en hoe dit samenhangt met veranderingen in de grijze stof van het brein. De uitkomsten van dit onderzoek zullen bijdragen aan het verbeteren van diagnostische tests, en ook aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën. In mijn onderzoek probeer ik kennis uit verschillende vakgebieden te combineren om zo zoveel mogelijk informatie te halen uit zowel functionele als structurele beeldverwerking.”

Waar sta je nu met dit onderzoek?
“Ik ben als post-doc onderzoeker gestart in september 2011. Momenteel onderzoek ik hoe netwerken in de grijze stof verschillen tussen mensen met de ziekte van Alzheimer en gezonde leeftijdsgenoten.”

Als er op latere leeftijd een karakterverandering of gedragsstoornis ontstaat kan dit veel problemen geven in het dagelijks leven. Vaak is het niet meteen duidelijk wat de oorzaak van de verandering is en is dus ook niet goed te voorspellen hoe het zich verder zal ontwikkelen. Frontotemporale dementie begint meestal met gedragsveranderingen, maar andere vormen van dementie kunnen ook beginnen met gedragsstoornissen in plaats van met meer ‘typische’ klachten zoals geheugenproblemen. Ook psychiatrische ziektes, zoals bijvoorbeeld een depressie, bipolaire stoornis of schizofrenie, kunnen vergelijkbare klachten veroorzaken. Het is belangrijk zo vroeg mogelijk een accurate diagnose te stellen, omdat de behandeling en verwachting voor de toekomst erg kan verschillen.
In mijn project ga ik de waarde van MRI-scans, PET-scans en hersenvochtonderzoek voor het snel stellen van de juiste diagnose bij patiënten die zich presenteren met gedragsveranderingen onderzoeken.

Waar sta je nu met je onderzoek:
Begin 2011 ben ik gestart met het verzamelen van gegevens van mensen die mee willen doen aan mijn onderzoek. Het onderzoek zal lopen tot begin 2015. We volgen mensen langere tijd om zo veel mogelijk gegevens die waardevol voor ons zijn te verkrijgen. Er zijn momenteel nog geen uitkomsten.

Mijn fascinatie voor de werking van het menselijk brein bemerkte ik al tijdens mijn studie geneeskunde. Nog veel over de werking is onbekend en moet onderzocht worden. Dit was voor mij een van de redenen om te gaan werken als arts-onderzoeker bij het Alzheimercentrum. Bij dementie is te zien dat verschillende functies van het brein afbrokkelen. Bij de ziekte van Alzheimer is de verslechtering van het geheugen de bekendste functiestoornis. Bij sommige patiënten staan andere problemen juist op de voorgrond, bijvoorbeeld met taal (afasie) of het handelen (apraxie). In mijn project gaan we onderzoeken of specifieke genetische afwijkingen ten grondslag liggen aan deze bijzondere uitingsvormen van de ziekte van Alzheimer. Het is een samenwerkingsproject tussen het VUmc Alzheimercentrum en het Erasmus MC in Rotterdam.

Waar sta je nu met je onderzoek?
Ik ben in januari 2012 gestart met het onderzoek. We zitten nu in de eerste fase van het onderzoek, waarbij ik ga inzoomen op de subgroep van patiënten waarbij taalstoornissen op de voorgrond staan. Reuzespannend, want er is nog maar weinig bekend over deze groep!

De ziekte van Alzheimer kan tegenwoordig in een steeds vroeger stadium vastgesteld worden. Helaas zijn er nog geen behandelingen die de ziekte kunnen genezen. Op dit moment vinden veel geneesmiddelen-onderzoeken plaats. Verwacht wordt dat het effect van medicatie het grootst zal zijn in de allereerste fase van de ziekte, dus wanneer er al wel hersenveranderingen zijn, maar er nog geen sprake is van dementie. Om in een groep personen met geheugenklachten te kunnen voorspellen wie in de toekomst de ziekte van Alzheimer zal ontwikkelen en wie niet, zijn er goede voorspellende factoren nodig die zo precies mogelijk kunnen aangeven wie in het voorstadium zitten. In mijn onderzoek ga ik op zoek naar die biologische factoren (biomarkers). Bovendien is het de bedoeling dat we met de opgedane kennis aanbevelingen kunnen doen voor de opzet en uitvoer van medicijnstudies en zo mogelijk een stap dichter te komen bij het vinden van een behandeling.

Waar sta je nu met je onderzoek?
Op dit moment ben ik bezig met het schrijven van een overzichtsartikel over behandelingsstudies bij mensen met geheugenklachten (MCI). Ik beschrijf in hoeverre deze studies gebruik maken van biomarkers voor de selectie van deze personen, welke biomarkers dat zijn en in hoeverre er gebruikt wordt gemaakt van biomarkers als maat voor effect van de behandeling. Daarnaast ben ik betrokken bij een internationale medicijnstudie waarbij de helft van de mensen, die in een voorstadium van de ziekte van Alzheimer (MCI) zitten, behandeld worden met een vaccin tegen Amyloid beta.