Promotie Marie-Paule van Engelen

Vandaag om 11:45 verdedigt Marie-Paule van Engelen haar proefschrift getiteld “Exploring multimodal biomarkers on the horizon of the behavioral variant of frontotemporal dementia” aan de Vrije Universiteit.

De gedragsvariant van frontotemporale dementie (gvFTD) is lastig te onderscheiden van psychiatrische aandoeningen, omdat de symptomen sterk op elkaar lijken. Dit maakt het stellen van de juiste diagnose moeilijk. Dit proefschrift onderzocht nieuwe manieren om gvFTD beter te kunnen onderscheiden van psychiatrische beelden en keek ook naar het fenocopy-syndroom van gvFTD (fcFTD), een aandoening die tevens erg op gvFTD kan lijken. Hiervoor hebben we in meerdere onderzoeken een groep patiënten met laat ontstane gedragsverandering (diagnose (gv)FTD, fcFTD, verscheidene psychiatrische beelden) vergeleken met gezonde proefpersonen. Een belangrijke conclusie die we kunnen trekken uit dit proefschrift, is dat bij patiënten waarbij MRI-scans geen duidelijke uitkomst geven, het belangrijk is om meerdere onderzoeken te combineren, zoals een FDG-PET-scan en bloedonderzoek. Uit een van onze onderzoeken bleek ook dat een specifiek gebied in de hersenen bij gvFTD minder metabolisme blijkt te hebben dan bij psychiatrische beelden, het is daarom waardevol om verder te onderzoeken of dit kan bijdragen in diagnostiek van gvFTD. Ook het testen van sociale vaardigheden, het uitsluiten van erfelijke oorzaken en langdurige monitoring is belangrijk. We ontdekten verder dat gvFTD niet alleen gedrag verandert, maar al in een vroeg stadium gepaard kan gaan met autonome klachten (gerelateerd aan veranderingen in hartslag, bloeddruk of zweten) en dat het hersengebied dat deze functies aanstuurt – de hypothalamus – bij gvFTD kleiner is. Autonome symptomen kwamen echter ook voor bij psychiatrische patiënten, waardoor ze minder onderscheidend zijn. Als deze bevinding van frequente autonome symptomen bij gvFTD bevestigd kan worden in grotere patiëntgroepen, dan is het van belang deze op te nemen in de toekomstige diagnostische richtlijn van gvFTD. Daarbij verdient het fcFTD een belangrijke een plaats in de diagnostische richtlijn, waarbij een test voor sociale vaardigheden onderscheidend bleek te zijn.

De promotieplechtigheid vindt plaats in het auditorium van het hoofdgebouw van de Vrije Universiteit van Amsterdam. De verdediging van het proefschrift is ook online te volgen via het YouTube kanaal van bureau pedel – Vrije Universiteit.

Vijf vragen aan Marie-Paule

Wie ben je? (naam, leeftijd, functie)

Mijn naam is Marie-Paule van Engelen, ik ben 33 jaar oud, en werk als arts-onderzoeker bij Alzheimercentrum Amsterdam, Amsterdam UMC. Daarnaast ben ik in opleiding tot psychiater, bij GGZ inGeest.

Waarom ben je onderzoek gaan doen?

Mijn interesse in de werking van de hersenen – van celbiologische processen tot gedrag – heeft geleid tot een bijzondere interesse in de neuropsychiatrie. Tijdens het neuropsychiatrisch spreekuur van het Alzheimercentrum werd ik geconfronteerd met de diagnostische uitdagingen bij het onderscheiden van frontotemporale dementie en primaire psychiatrische aandoeningen. De grote gevolgen van diagnostische onzekerheid voor patiënten en hun naasten maakten indruk op me. Deze ervaringen vormden de aanleiding om onderzoek te gaan doen naar deze complexe problematiek, op het snijvlak van neurologie en psychiatrie, met als doel bij te dragen aan betere diagnostiek en zorg.

Wat heb je onderzocht?

De gedragsvariant van frontotemporale dementie (gvFTD) en primair psychiatrische aandoeningen hebben een grote klinische overlap, waardoor het lastig is om de juiste diagnose te stellen. Een juiste diagnose is essentieel voor de patiënt en naasten, als ook voor het kunnen toepassen van de juiste behandeling en het adequaat kunnen informeren over de prognose. Het doel van mijn proefschrift was om (specifieke) biomarkers te vinden die gvFTD kunnen onderscheiden van primair psychiatrische aandoeningen. Daarbij hebben we in het laatste hoofdstuk aandacht besteed aan ‘het fenocopy-syndroom van de gedragsvariant van FTD (fcFTD)’, wat in de klinische praktijk, naast psychiatrische aandoeningen, lastig te onderscheiden is van gvFTD. In dit proefschrift hebben we in meerdere onderzoeken een groep patiënten met laat ontstane gedragsverandering (diagnose: (gv)FTD, fcFTD, verscheidene psychiatrische beelden) vergeleken met gezonde proefpersonen. Gezien de complexiteit van de ziektebeelden en de verwachting dat niet één specifieke marker zal volstaan, hebben we gebruik gemaakt van verschillende modaliteiten: biomarkers in lichaamsvloeistoffen, biomarkers op hersenscans, fysiologische markers en klinische (gedrags)symptomen. Daarnaast is er getracht om een biomarker te vinden die de onderliggende pathologie van gvFTD kan aantonen.

Wat heb je gevonden?

In mijn proefschrift hebben we in samenwerking met de oncologie, een betrouwbare methode ontwikkeld om extracelullaire blaasjes uit hersenvocht te isoleren, om hier biomarker onderzoek in te kunnen doen. Het is vooralsnog niet gelukt om het eiwit betrokken bij de pathologie van frontotemporale dementie ‘TDP-43’ op een betrouwbare manier in deze blaasjes aan te tonen. Onze verwachting is dat er meer hersenvocht volume nodig is en dat de detectietechniek moet worden geoptimaliseerd.

De marker ‘neurofilament light chain (NfL)’ bleek de best onderscheidende biomarker te zijn in lichaamsvloeistoffen, waarbij bloed de meest geschikte, minimaal invasief af te nemen vloeistof blijkt om NfL in te bepalen.
Bij het kijken naar hersenmetabolisme met [¹⁸F]FDG-PET scans, bleek de ‘dorsal anterior cingulate cortex’ een belangrijke, specifieke aangedane regio te zijn bij gvFTD patienten ten opzichte van primair psychiatrische patiënten.

We vonden ook dat symptomen van gvFTD verder reiken dan gedragsverandering: autonome symptomen blijken zich al vroeg en frequent te openbaren. Autonome symptomen, specifiek gerelateerd aan cardiovasculaire ziektes, bleken ook bij psychiatrische patiënten veel voor te komen. We vonden bovendien dat de hypothalami van gvFTD patienten – de belangrijkste regio die autonome symptomen reguleert – kleiner waren dan van primair psychiatrische patiënten en gezonde proefpersonen.

In het laatste hoofdstuk, keken we naar een ander klinisch syndroom, dat lastig te onderscheiden is van gvFTD: het fenocopy syndroom van gvFTD (fcFTD). We concludeerden dat de etiologie van het fcFTD heterogeen en multifactorieel bepaald lijkt te zijn. Ook vonden we dat door naaste gerapporteerde gedragssymptomen bij zowel gvFTD als fcFTD veelvuldig voor te komen en niet onderscheidend zijn. Anderzijds bleek het testen van sociale cognitie wel onderscheid te kunnen maken tussen gvFTD, fcFTD en gezonde proefpersonen.

Samenvattend, concluderen we in dit proefschrift dat bij complexe casussen van gedragsveranderingen op late leeftijd, waarbij de MRI-scan geen duidelijke diagnose oplevert, het raadzaam is om verschillende technieken te combineren om gvFTD, primair psychiatrische aandoeningen en het fenocopy-syndroom van gvFTD te onderscheiden. Hierbij bevelen we aan om een aanvullende FDG-PET-scan te maken, idealiter gecombineerd met een kwantitatieve, computer-geassisteerde analyse. De dorsal anterior cingulate cortex lijkt op de PET scan een veelbelovende onderscheidende regio, maar verdere validatie hiervan is nodig. Daarnaast is het bijdragend om in het bloed een NfL bepaling te doen, de sociale cognitie te testen, genetisch onderzoek te verrichten, en patiënten langdurig te vervolgen. Gezien autonome symptomen vaak blijken voor te komen bij gvFTD, en als deze bevinding bij gvFTD bevestigd kan worden in grotere patiëntgroepen, dan is het van belang deze op te nemen in de toekomstige diagnostische richtlijn van gvFTD. Daarbij verdient het fcFTD een belangrijke een plaats in de diagnostische richtlijn, waarbij testen voor sociale vaardigheden onderscheidend bleken te zijn.

Wat levert dit op voor de patiënt?

We hopen dat deze inzichten bijdragen aan een snellere, betere diagnose en daarmee aan meer duidelijkheid en passende zorg voor patiënten en hun naasten.