Promotie Ellen Singleton

Vandaag om 9.45 uur promoveert Ellen Singleton op het proefschrift getiteld: ‘The behavioral variant of Alzheimer’s disease: A clinical, neuroimaging and neuropathological perspective’.
De resultaten van Ellen haar proefschrift dragen bij aan een beter begrip van de klinische, neuroimaging en neuropathologische karakteristieken van de gedragsvariant van de ziekte van Alzheimer. Ze hebben geleid tot de eerste set van onderzoekscriteria voor deze atypische en relatief weinig onderzochte variant. Dit verbeterde begrip in combinatie met de ontwikkelde onderzoekscriteria bieden zodoende een platform voor verbeterde harmonisatie en consistentie van wetenschappelijk onderzoek, hetgeen de klinische diagnose van en zorg voor dit fenotype in de toekomst zullen faciliteren.

Ellen haar verdediging is online te volgen via het YouTube kanaal van bureau pedel – Vrije Universiteit.

Korte video promotie

In de onderstaande korte video legt Ellen uit wat zij onderzocht heeft en wat de uitkomsten zijn van haar promotieonderzoek.

Doelen proefschrift

De voornaamste doelen van dit proefschrift waren om de klinische, neuroimaging en neuropathologische karakteristieken van de gedragsvariant van Alzheimer (gvAD) te onderzoeken en daarnaast om de allereerste set van onderzoekscriteria op te stellen voor deze atypische en relatief weinig onderzochte variant van Alzheimer (AD). Eerst exploreerden we alternatieve neuroimaging hypothesen voor de neurobiologische basis van de gedragsveranderingen dan frontale hersenkrimp, door patronen van glucose metabolisme, metabole connectiviteit, subcorticale atrofie en witte stof schade in de gvAD te onderzoeken. Daarna onderzochten we patronen van tau pathologie in de gvAD, een van de twee kenmerkende Alzheimer eiwitten, in vivo met behulp van tau PET scans en ex vivo met behulp van postmortem onderzoek.

Vervolgens onderzochten we of gespecialiseerde cellen voor sociaal functioneren, genaamd Von Economo Neuronen (VENs), selectief verminderd zijn in de gvAD middels postmortem onderzoek. Om de neuropsychologische basis van de gedragsveranderingen te onderzoeken, onderzochten we vervolgens sociaal cognitief functioneren en de bijbehorende biometrische correlaten in de gvAD.

Tot slot voerden we een systematische review en meta-analyses uit van de huidige literatuur op het gebied van de gvAD om de kennis van klinische, neuroimaging en neuropathologische kenmerken van de gvAD te bundelen en op basis van de resultaten stelden we de eerste set aan onderzoekscriteria op voor de gvAD, teneinde de betrouwbaarheid en consistentie van wetenschappelijke rapportages en mogelijk in de toekomst de klinische diagnose van de gvAD te verbeteren. In al deze onderzoeken werd de gvAD waar mogelijk vergeleken met patiënten met de typische vorm van Alzheimer en de gedragsvariant van frontotemporale dementie (gvFTD), een vorm van dementie die gekenmerkt wordt door gedragsveranderingen.

De belangrijkste bevindingen

De gvAD wordt gekenmerkt door subtiel verminderde front insulair metabolisme naast de klassieke verminderde temporoparietale metabolisme, verhoogde betrokkenheid van het anterieure gedeelte van het default mode netwerk vergeleken met de typische vorm van AD. We vonden daarnaast dat subcorticale atrofie en witte stof schade geen grote rol spelen in het fenotype van de gvAD.

De gvAD wordt gekenmerkt door heterogene patronen van tau pathologie van patiënt tot patiënt, variërend van predominante anterieure betrokkenheid tot meer posterieure patronen op basis van tau PET. Deze heterogeniteit werd bevestigd door het postmortem onderzoek, dat op goepsniveau geen verschillen toonde in regionale tau pathologie in de gvAD vergeleken met typische AD. Aangezien frontale regio’s niet consistent en onevenredig aangedaan waren door tau pathologie in de gvAD, vormt tau pathologie waarschijnlijk niet de enige of dominante onderliggende verklaring voor het fenotype van de gvAD.

We vonden geen selectief verlies van VENs en gerelateerde neuronen in de anterieure cingulate cortex in de gvAD vergeleken met typische AD. Anders dan in de gvFTD, zijn de gedragsveranderingen in de gvAD waarschijnlijk niet toe te schrijven aan een verlies van deze gespecialiseerde neuronen voor gedrag.

De gvAD wordt gekenmerkt door beperkingen in specifieke aspecten van alle niveaus van sociale cognitie, te weten in de emotieherkenning, empathie, en kennis van sociale normen, vergeleken met gezonde controles. De gvAD toonde een vergelijkbaar maar milder sociaal cognitief profiel vergeleken met de gvFTD, en een meer aangedaan profiel vergeleken met typische AD. Daarnaast vonden we specifieke eyetracking patronen in de gvAD en gvFTD vergeleken met typische AD en gezonde controles, waarbij deze groepen minder aandacht besteden aan relevante delen van gezichten bij het waarnemen van emoties op basis van gezichtsexpressies, zoals de mond, hetgeen mogelijk onderliggend is aan hun verminderd vermogen om emoties te herkennen.

In een systematische review en op basis van meerdere meta-analyses van de literatuur vonden we dat de gvAD klinisch het meest lijkt op de gvFTD, terwijl het de meeste neurobiologische karakteristieken deelt met typische AD. We vonden dat de gvAD een gecombineerd cognitief en gedragsmatig klinische syndroom bevat, en stelden onderzoekscriteria op waarbij onderscheid wordt gemaakt in niveaus van zekerheid op basis van biomarker bevestiging. Het eerste niveau (“klinische gvAD”) wordt behaald op basis van klinische kenmerken, terwijl het tweede en derde niveau (“mogelijke gvAD” en “waarschijnlijke gvAD”) biomarker bevestiging van amyloid en tau pathologie toevoegen. Het vierde niveau (“definitieve gvAD”) wordt behaald op basis van postmortem of genetische bevestiging van AD in combinatie met een klinisch gvAD syndroom. Deze criteria hebben ten doel de consistentie en betrouwbaarheid van onderzoek te bevorderen en mogelijk de klinische diagnose van de gvAD in de toekomst te faciliteren.

Tezamen hebben deze resultaten bijgedragen aan een beter begrip van de klinische, neuroimaging en neuropathologische karakteristieken van de gvAD, welke hebben geleid tot de eerste set van onderzoekscriteria voor deze atypische en relatief weinig onderzochte variant van AD. Dit verbeterde begrip in combinatie met de ontwikkelde onderzoekscriteria voor de gvAD bieden zodoende een platform voor verbeterde harmonisatie en consistentie van wetenschappelijk onderzoek naar de gvAD, hetgeen de klinische diagnose van en zorg voor dit fenotype in de toekomst zullen faciliteren.

(Co)Promotoren

Prof. dr. P. Scheltens en prof. dr. Yolande A.L. Pijnenburg
Dr. Rik Ossenkoppele en dr. Janne M. Papma

Het proefschrift van Ellen Singleton is ook online te lezen via de website van Ridderprint.

Deze promotie is mogelijk gemaakt met subsidie van ZonMw (deltaplan dementie)